Le mutazioni semplici del DNA, quando i meccanismi di correzione non funzionano

Benvenuta/o in una nuova dispensa Pro-Med! Di cosa parleremo oggi? Sì, lo so che lo sai, hai letto il titolo prima di cominciare. Oggi parliamo delle mutazioni semplici del DNA! Bene, seguimi. Spoiler: semplici non vuol dire che sono facili, è proprio una tipologia di mutazione. Ma lo vedremo più avanti, non preoccuparti.

Partiamo in quarta dicendo che spesso durante la traduzione del DNA può esserci un errore nell’inserimento di una base: questo la maggior parte delle volte viene individuato e corretto, ma non sempre questo meccanismo di controllo funziona, perciò:

Mutazione = alterazione della sequenza delle basi del DNA che non viene riparata.

Le mutazioni possono portare dei vantaggi o degli svantaggi agli individui portatori, ma è importantissimo ricordare che non sono un adattamento indotto dall’ambiente stesso, bensì il frutto di eventi casuali!

La classificazione delle mutazioni del DNA.

Ci sono diversi modi di classificare le mutazioni:

In base alla linea cellulare che interessano in:

  • Somatiche = non vengono trasmesse alla progenie;
  • Germinali = vengono trasmesse alla progenie attraverso i gameti.

In base all’origine della mutazione in:

  • Spontanee = prodotte da meccanismi ENDOGENI che danneggiano il DNA;
  • Indotte = generate dall’esposizione ad agenti (chiamati “agenti mutageni”) che aumentano la frequenza di mutazione.

Attenzione alla nomenclatura: l’ambiente non induce una mutazione che favorisce l’adattamento dell’organismo! Con mutazioni indotte si intendono quelle causate da agenti esogeni che aumentano la probabilità di avere una mutazione.

Non hai ancora ben chiara la Genetica Mendeliana? L’abbiamo trattata in una nostra dispensa, che contiene tutto quello che devi sapere. Puoi cliccare qui per leggerla gratuitamente.

Sostituzioni, transizioni, transversioni, delezioni ed inserzioni.

Oggi parleremo più nello specifico delle mutazioni semplici, che riguardano uno o pochi nucleotidi. Possono essere principalmente di due tipi:

  • Sostituzioni di basi, a loro volta distinte in due tipologie
  • Transizioni= passaggio purina <->purina o pirimidina <->pirimidina. Ad esempio: A <-> G, C <-> T.
  • Transversioni= passaggio da purina <-> pirimidina (e viceversa). Ad esempio: A <->T, A <->C, G <->T e G <->C.

P.S.: Anche se ci sono più transversioni possibili, nel genoma le più frequenti sono le transizioni perché esse, non provocando una variazione dello spessore della doppia elica del DNA, sono più difficili da individuare e da correggere.

  • Delezioni/Inserzioni = aggiunta o rimozione di un nucleotide della sequenza.

Le sostituzioni del DNA codificante possono avere diversi effetti:

  • Mutazione non-senso = ha effetto deleterio perché causa la formazione di un codone di stop al posto di un codone codificante per un aminoacido.

Esempio: la β-talassemia, una malattia del sangue causata da mutazioni del gene HbB.

  • Mutazione missenso = il codone codificante per un aminoacido diventa il codone per un altro aminoacido. Quest’ultimo può mantenere le caratteristiche chimico-fisiche dell’aminoacido corretto (e quindi non causare grave danno, mutazione conservativa) oppure avere proprietà molto diverse e portare a perdita di funzionalità della proteina codificata da quel gene (mutazione non conservativa).

Esempio: l’anemia falciforme, derivata dalla sostituzione di un acido glutammico (aminoacido polare) con una valina (aminoacido apolare) nel gene dell’emoglobina-β (HbB). La variazione di due aminoacidi (uno per ogni catena β dell’emoglobina) provoca un cambiamento di forma e di funzionalità dell’intera proteina. Ne risultano globuli rossi a falce e con una scarsa affinità per l’ossigeno.

Inoltre, una mutazione puntiforme può determinare anche ridotta stabilità del mRNA, alterazioni dei siti di splicing o del modulo di lettura di un gene (soprattutto se a carico di un promotore o del codone di inizio).  Questo provoca malattie poligeniche, che interessano più geni o più proteine derivanti dallo stesso mRNA immaturo mediante splicing alternativo.

Le inserzioni e le delezioni, invece, derivano da un ripiegamento anomalo dell’elica stampo o di quella appena trascritta durante la replicazione. Il loro effetto sul DNA codificante è deleterio: fanno “slittare” il modulo di lettura dei codoni (chiamate anche mutazioni “frame shift”) e l’evento più probabile è la comparsa di un codone di stop a valle del sito mutato.

Gene normale = thesunwashot à the-sun-was-hot (è una frase che ha senso!)

Gene con delezione = th_sunwashot à ths-unw-ash-ot (non ha senso!)

Gene con inserzione = thersunwashot à the-rsu-nwa-sho-t (non ha senso!)

Questo tipo di mutazione succede quando la RNA polimerasi per pochi attimi si stacca dal DNA in fase di trascrizione, però, quando si riaggancia, i due filamenti (lo stampo e quello appena sintetizzato) non si appaiano perfettamente e uno dei due forma una protrusione.

  • Inserzione = si forma la protrusione sul filamento appena sintetizzato;
  • Delezione = si forma la protrusione sul filamento stampo pre-esistente.

Inserzioni e delezioni possono, però, avvenire anche per crossing-over ineguale o da scambio ineguale tra cromatidi fratelli, perciò per errori di ricombinazione che solitamente avvengono nelle zone contenenti molte sequenze ripetute, in cui l’appaiamento può avvenire anche in modo errato.

Considerando ogni blocco dell’immagine come un codone identico, in caso di crossing-over proprio in queste regioni mal appaiate si produrrà un cromosoma privo di un blocco e l’altro in cui quel blocco appare due volte. Le patologie possono quindi essere provocate da riduzione (più deleteria) o da espansione di sequenze ripetute.

Esempio: la Corea di Huntington ha sequenze CAG (codificanti per l’aminoacido glutammina, importante per le interazioni proteina-proteina) ripetute 36-120 volte. Queste ripetizioni risultano stabili, ma quando eccedono questo numero massimo diventano instabili e sempre più soggette ad espansione.

Un altro esempio è la Sindrome dell’X fragile.

Spero che questa dispensa ti sia stata d’aiuto per chiarirti le idee riguardo le mutazioni puntiformi.

E ora? Passiamo alle mutazioni cromosomiche, puoi leggere la nostra dispensa completa cliccando qui.

Alla prossima dispensa, un abbraccio virtuale.

Beatrice Rosoni e tutta Pro-Med Family

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